Caso n. 6 - Quando occorre distinguere la condizione di Hb E omozigote da un composto eterozigote

La catena mutata β-E viene sintetizzata ad una velocità ridotta rispetto a quella normale (β-A) poiché la mutazione (G>A) al codone 26 crea un sito di splicing alternativo all'interno del 1° esone. Di conseguenza gli eterozigoti AE, e gli omozigoti EE mostrano alcune caratteristiche talassemiche, ma di solito sono clinicamente asintomatici (1). I soggetti portatori di queste condizioni genetiche possono contribuire a produrre il composto Hb E/ β-talassemia se il partner è portatore di β-talassemia (Fig. a).

Il Paziente 2 è risultato portatore di un composto eterozigote [HBB:c.79G>A; β 26(B8) Glu>Lys (Hb E) allo stato eterozigote / HBB:c.92+5G>C; IVS-I-5 (G->C) β+ allo stato eterozigote]. La caratteristica saliente nel Paziente 2, come riportato in Tabella, è la presenza elevata di Hb F e l’anemia. L’Hb A rilevata (4,7%) è dovuta, in questo caso, al difetto β+-talassemico riscontrato e pertanto il Paziente 2 può avere figli malati che presentano un composto β-talassemico (β+/β0) con una probabilità del 25%, se la partner è portatrice di β0-talassemia e con la stessa probabilità avere figli con il composto Hb E/ β0-talassemia, clinicamente altrettanto importante (Fig.b).

L’Hb E/β-talassemia è una malattia comune in diverse parti del Sud-Est asiatico. Essa si traduce in un quadro clinico variabile, talvolta simile a quello della β-talassemia omozigote che varia da una condizione indistinguibile rispetto alla talassemia major (TDT) ad una forma lieve di talassemia intermedia (NTDT). Le condizioni più gravi si trovano in individui con Hb E e βo-talassemia, che di solito hanno circa 50-70% di Hb F. I livelli di emoglobina possono abbassarsi fino a 4-5 g/dl, conseguentemente la gestione clinica di questi pazienti è simile a quella dei soggetti con talassemia major. Gli eterozigoti composti per Hb E e β+-talassemia di solito presentano un fenotipo clinico più lieve e producono quantità variabili di Hb A in presenza di mutazioni di tipo β++, come nel caso dei difetti (più frequenti in Asia) -28 (A>G) e codone 19 (G>A). Alcuni pazienti con gravi mutazioni di tipo β+, come IVS I-5 (G>C) e IVS II-654 (C>T), possono produrre sintomi gravi come quelli tipici dell’Hb E/β0-talassemia. Analogamente a quanto avviene i alcuni casi di β-talassemia omozigote, i fattori genetici che spiegano un fenotipo «mild» sono dovuti, come già detto, a mutazioni lievi di tipo β++, ma anche alla co-ereditarietà della α-talassemia o alla presenza del sito di restrizione XmnI, prodotto dal polimorfismo C>T in posizione -158 in 5′ al gene della Gγ-globina, allo stato omozigote (2,3). Il composto eterozigote Hb E/β0-talassemia costituisce la forma grave più comune di talassemia nel Sud-Est asiatico ed in alcune parti del subcontinente indiano. Tuttavia, i recenti cambiamenti demografici hanno fatto sì che tale composto rappresenti un problema di salute anche in altre parti del mondo.